난치중증근무력증 환자의 진단 및 치료에 대한 합의안 도출을 위하여 2024년 2월에 준비위원회(HSL, HYC, SWK)가 구성되었다. 준비위원회는 난치중증근무력증에 대한 상세한 문헌고찰을 통해 진료 권고안 초안을 작성하였다. 2024년 10월에 11명의 전문가패널(expert panel)을 구성하였고, 전문가패널 위원(panelist)들에게 난치중증근무력증 환자의 진단 및 치료에 대한 합의안 도출의 배경과 합의안 도출 방법에 대하여 안내하였다. 준비위원회는 진료 권고안 평가(rating) 과정에는 참여하지 않았고, 권고안 준비와 평가 진행에 필요한 업무를 담당하였다. 즉, 1차 평가를 위한 권고안 초안의 준비와 전자우편 발송, 1차 평가 결과 수집, 분석 및 회람, 2차 평가를 위한 모임에서 문헌고찰 결과의 발표와 토의 진행, 2차 평가를 위한 모임에서 제시된 의견을 반영하여 권고안 초안의 수정, 2차 평가를 위한 설문지 발송, 2차 평가 결과 분석 그리고 최종 합의안의 문서화 등을 수행하였다.

전문가패널은 중증근무력증 전문가들 중 난치중증근무력 증의 진료에 대한 지식과 경험의 폭이 넓고 다양한 의견을 대변할 수 있는 전문가들을 대상으로 하였으며, 전문가패널 구성 시에 진료 수행 지역을 고려하여 최종 선정하였다(SYK, HK, JSP, BAY, JBB, EHS, KJS, YKJ, YHH, TSN, HYS). 지역별로 서울권 4명, 충청권 1명, 전라권 2명, 경상권 3명, 제주권 1명이었다. 진료 수행 의료기관 종류별로는 상급종합병원은 7명, 종합병원은 4명이었다. 여성이 4명이었으며 남성은 7명이었다.

준비위원회에서는 권고안 개발에 대한 전제 조건을 전문가패널에게 안내하였고 모든 전제 조건은 사전에 합의되었다. 전제 조건은 다음과 같다. 1) 본 문서의 권고안들은 전문가들의 합의안이며 강제적인 진료지침이 아니다. 2) 평가 당시 시점에서 검사 및 치료 비용과 처방 가능 여부는 고려 대상이 아니다. 3) 본 합의안은 성인 난치중증근무력증 환자의 진료를 대상으로 한다. 준비위원회에서는 상세한 문헌고찰을 통하여 다음과 같은 주제들에 대한 진료 권고안 초안을 작성하였다. 1) 난치중증근무력증의 정의, 2) 난치중증근무력증의 치료 목표, 3) 난치중증근무력증의 치료, 4) 아세틸콜린수용체항체 양성 난치중증근무력증의 치료, 5) MuSK항체 양성 난치중증근무력증의 치료.

준비위원회에서는 문헌고찰을 통해 현 시점에서 중증근무력증의 표준 치료에 대한 초안을 작성하였다. 또한 문헌고찰을 통해 난치중증근무력증의 정의, 치료 목표, 치료 방법 등에 대한 권고안 초안을 작성하고 전자우편을 통해 전문가패널 위원들에게 발송하였다. 이번 권고안 준비 과정에서는 전문가패널의 합의 도출을 위하여 RAND/UCLA 적절성 방법(RAND/UCLA appropriate ness method, RAM)을 이용하였다.¹⁹ RAM은 전문가 집단의 판단을 체계적으로 정량적화하여 의료행위의 적절성을 평가하기 위하여 개발되었다. RAM은 의료 및 보건 관련 주제에서 과학적 문헌과 전문가 의견을 종합하기 위해 개발된 방법으로 수정된 델파이프로세스(Delphi process)를 활용하여 여러 차례 반복 평가를 진행한다. 이 방법은 과학적 증거와 전문가 판단을 통합하여 의료행위의 적절성을 평가하고, 실제 임상 환경에서 과학적 지식을 어떻게 해석하고 적용할지에 대해 체계적인 합의에 도달할 수 있는 구조화된 틀을 제공한다. RAM은 적절성(appropriateness)과 동의 여부(agreement)를 평가한다. 적절성은 치료나 검사 등 특정 중재(intervention)의 이득과 위험 사이의 상대적 중요성을 의미한다. 전문가패널 위원들은 각각의 권고안 초안이 적절한지를 판단하여 9점 척도(1, 가장 부적절하다; 9, 가장 적절하다)로 등급을 매겼다. 최종적인 적절성 평가에는 각각의 전문가패널 위원으로부터 취합한 9점 척도 등급의 중앙값(median)을 사용하였다. 동의 혹은 비동의는 이산 분포를 이용한 통계법을 따랐다. 패널 위원이 11명일 경우 RAM에서 제시하는 기준에 따라 중앙값이 포함된 3점 구역(1-3; 4-6; 7-9) 밖의 값을 선택한 위원 수가 3명을 넘지 않을 경우 동의로 정의하였다. 4명 이상의 위원이 1-3점 구역을 선택하고 또 다른 4명 이상의 위원이 7-9점 구역을 선택하였을 경우 비동의로 정의하였다. 그 이외의 경우는 동의도 비동의도 아닌 것으로 정의하였다. 적절성 판단 기준은 다음과 같다. 전문가패널이 매긴 적절성 척도의 중앙값이 7-9 안에 있으면서 비동의가 없을 경우 적절(appropriate)로, 적절성 척도의 중앙값이 1-3 안에 있으면서 비동의가 없을 경우 부적절(inappropriate)로, 중앙값이 4-6안에 있거나 비동의가 있는 경우 불분명(uncertain)으로 정의하였다. 2024년도 11월 4일에 첫 번째 권고안 초안이 전자우편으로 개별 전문가패널에게 전달되었고, 각각의 전문가패널 위원은 다른 위원들과 상의하지 않고 개별적으로 척도 등급을 매긴 다음 결과를 전자우편으로 회송하였다. 준비위원회는 1차 평가 결과를 취합 및 분석하여 결과를 패널 위원들에게 공유하였다. 준비위원회에서는 1차 평가 결과와 위원들의 제안을 바탕으로 추가 문헌고찰을 시행하고 권고안 초안을 수정하였다. 2024년 11월 18일 화상회의 시스템에서 전문가패널과 준비위원회가 모두 모여 1차 평가 결과를 공유 및 토의하였으며, 문항 중 수정이 필요하거나 의미가 불분명한 부분들에 대해 논의하였다. 패널 위원들이 적절하지 않다고 판단한 초안의 경우 수정안을 제시하도록 안내하였으며, 동의 기준을 만족하지 못한 초안에 대해서는 위원들의 제안에 기초하여 수정안을 작성하였다. LRP4 혹은 Agrin항체 양성 난치중증근무력증의 치료, 항체 음성 난치중증근무력증의 치료 등 전문가적 판단을 내리기에는 의학적 근거와 경험이 부족한 항목들은 이번 권고안의 내용에서 제외하였다. 수정된 문항에 대해 온라인으로 2024년 11월 28일 2차 평가를 진행하였다.

중증근무력증의 증상 조절을 위해 콜린에스터분해효소억제제를 사용한다. 피리도스티그민의 경우 일반적으로 30-60 mg 용량을 하루 3-6회 투약하고 환자의 증상과 부작용에 따라 용량을 조절한다. 일반적으로 하루 최대 480-720 mg까지 증량할 수 있다.^15,17 콜린에스터분해효소억제제에도 증상이 충분히 조절되지 않는 경우 코티코스테로이드나 비스테로이드면역억제제를 사용한다. 프레드니솔론의 경우 하루 10-20 mg 정도로 시작하여 점차 증량하는 방법도 있고, 환자의 체중에 따라 하루 50-80 mg의 고용량으로 시작하는 방법도 있다.^15,18,20 치료 목표에 도달할 경우 서서히 코티코스테로이드의 용량을 감량한다. 치료 목표를 유지하기 위해 장기간 저용량의 코티코스테로이드를 유지하는 것이 도움이 될 수 있다.¹⁰ 코티코스테로이드의 부작용이 심한 경우, 코티코스테로이드의 효과가 불충분한 경우, 또는 증상이 재발하여 일정 용량 이하로 코티코스테로이드를 감량할 수 없는 경우 비스테로이드면역억제제를 추가할 수 있다.¹⁰ 동반질환이나 부작용으로 코티코스테로이드 사용이 불가능한 경우 비스테로이드면역억제제를 단독으로 투여할 수 있다.¹⁰ 비스테로이드면역억제제는 아자씨오프린(azathioprine), 미코페놀레이트모페틸(mycophenolate mofetil), 타크로리무스(tacrolimus), 싸이클로스포린(cyclosporine) 등이 이용된다.^10,18,21 비스테로이드면역억제제의 일반적인 치료 용량과 증상 발현까지의 기간은 다음과 같다. 아자씨오프린은 하루 2-3 mg/kg을 투여하며 효과가 나타나기까지 2-10개월이 소요된다. 미코페놀레이트모페틸은 하루 1,000-1,500 mg을 2회 투여하며 효과가 나타나기까지 2-12개월이 소요된다. 타크로리무스는 하루 3-5 mg을 투여하며, 혈중 약물농도를 확인하면서 용량을 조절한다. 효과가 나타나기까지 1-3개월이 필요하다. 싸이클로스포린은 하루 3-6 mg/kg을 투여하며 효과가 나타나기까지 1-3개월이 소요된다.^15,21,22

2차 투표에서 다루어진 권고문들 중 적절성에 대한 합의가 이루어진 문항들을 본문에 기술하였으며, 그 외에 적절성에 대한 합의가 이루어지지 않은 문항들은 본문의 마지막 부분에 따로 기술하였다. 각각 권고문들에 전문가패널의 평가 결과를 중앙값(median)과 범위(range)로 표시하였다.

난치중증근무력증은 일반적으로 해당 시점의 표준 치료에 반응하지 않는 중증근무력증을 의미한다. 중증근무력증의 표준 치료는 시간에 따라 계속 변화하기 때문에 난치중증근무력증의 정의도 지속적으로 변화하였다. 현재 난치중증근무력증을 어떻게 정의해야 할 것인지에 대해서는 다양한 의견이 존재한다. 충분한 기간과 용량의 표준 치료에 반응하지 않는 경우, 재발이 없이 면역억제 치료를 줄일 수 없는 경우, 반복적으로 혈장교환술과 정맥면역글로불린주사와 같은 구제 치료(rescue therapy)가 필요한 경우, 부작용으로 인해 면역억제 치료를 시행할 수 없는 경우, 동반질환으로 인해 표준 치료를 적용할 수 없는 경우 등 다양한 기준이 제시되었다. 2016년 중증근무력증 치료에 대한 국제합의지침(International Consensus Guidance for Management of Myasthenia Gravis)에서는 코티코스테로이드와 두 개 이상의 비스테로이드면역억제제를 사용함에도 증상의 개선이 없어 신체 기능의 제한이 있거나 약물의 부작용으로 신체 기능의 제한이 있는 경우를 난치중증근무력증으로 정의하였다.¹⁰ 이 정의는 널리 사용되고 있으나 두 가지 측면에서 이견이 존재할 수 있다. 첫 번째는 표준 치료에 반응이 불충분하다고 판단하기 위해 어느 정도의 치료 시도를 해야 하는지에 대한 부분이다. 2016년 중증근무력증 치료에 대한 국제합의지침에 따르면 난치중증근무력증을 진단하기 위해서는 코티코스테로이드와 두 개 이상의 비스테로이드면역억제제에 대한 효과가 부족해야 한다. 반면 다른 문헌에서는 코티코스테로이드와 하나 이상의 비스테로이드면역억제제에 대한 치료 실패를 조건으로 제시한 경우도 있으며,²³ 코티코스테로이드를 포함한 두 개 이상의 면역 억제제에 대한 치료 실패를 조건으로 제시한 경우도 있다.^12,24,25 두 번째는 신체 기능에 제한이 있는 상태를 구체적으로 어떻게 정의할 것인지에 대한 부분이다. 이에 대해서는 아직 합의된 기준은 없으나, Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) 6점 이상,^12,24 Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) clinical classification III 이상,²⁵ MGFA clinical classification IIa 이상이면서 최근 심각한 악화가 동반되었거나 MGFA clinical classification IIa 이상인 상태가 2년 이상 지속되는 경우 등 다양한 조작적 정의가 제시되었다.¹⁷

중증근무력증의 진료에서 질병의 중증도를 측정하고 치료에 대한 반응을 판단하기 위해서 중증근무력증의 평가를 위해 고안된 다양한 임상척도검사가 이루어져야 한다.^17,26 여기에는 MGFA clinical classification,^27, MG-ADL,²⁸ Quantitative Myasthenia Gravis (QMG),²⁹ Myasthenia Gravis Composite score (MGC),³⁰ revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item score (MG-QoL15r) 등이 포함된다.³¹ 난치중증근무력증의 평가를 위해서 어떤 임상척도가 가장 적합한지에 대해서는 충분한 연구가 이루어지지 않았으나, 난치중증근무력증 환자를 대상으로 에큘리주맙의 치료 효과를 관찰한 연구에서는 치료 반응을 평가하기 위해 MG-ADL, QMG, MGC, MGQoL15r의 네 가지 지표를 이용하였으며, 네 가지 지표 모두 치료 후 비슷한 경향을 보이면서 변화하였다.¹²

일반적으로 중증근무력증 치료의 궁극적인 목표는 MGFA Post-Intervention Status를 기준으로 complete stable remission (CSR) 상태에 도달하는 것이다. CSR 상태란 1년 이상의 기간 동안 어떠한 중증근무력증 관련 치료 없이도 중증근무력증의 증상이나 징후가 관찰되지 않는 상태를 의미한다.²⁷ 하지만 안형중증근무력증 환자의 50%,³² 흉선절제를 받은 환자의 19-27% 정도만이 CSR 상태에 도달하,³³ CSR 상태에 도달하기까지 수년 정도의 긴 시간이 필요하기 때문에 이를 중증근무력증 치료의 일반적인 목표로 설정하는 것에는 제한이 있다. 따라서 많은 연구에서는 중증근무력증의 증상을 개선하고 치료에 따른 부작용을 최소화하는 것을 목표로 설정한다.¹⁵ 2016년 중증근무력증 치료에 대한 국제합의지침에서는 중증근무력증 치료의 목표를 MGFA Post-Intervention Status 기준으로 minimal manifestation status (MMS) 또는 그보다 나은 상태를 유지하면서 부작용은 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade 1 이하로 유지하는 것을 제시하였다.¹⁰ CTCAE grade 1은 증상이 없거나 경미하여 추가적인 치료가 필요 없는 정도의 부작용을 의미한다. 일본의 2022년 중증근무력증 치료 권고안에서는 경구 프레드니솔론을 하루 5 mg 이하로 사용하면서 MMS가 유지되는 상태에 가능한 신속히 도달할 수 있도록 치료 전략을 수립할 것을 권고하였다.³⁴ 난치중증근무력증 치료의 목표를 구체적으로 제시한 기존 문헌은 매우 소수였으며, 한 연구에서는 환자의 기능과 삶의 질을 개선하는 것이 난치중증근무력증 환자의 보다 현실적인 치료 목표라고 언급하였다.³⁵

대부분의 중증근무력증 치료 권고안에서는 비스테로이드 면역억제제 중에서 아자씨오프린이나 미코페놀레이트모페틸을 우선적으로 사용할 것을 권고한다.^10,15,17,20 1차로 사용한 비스테로이드면역억제제에 효과가 부족하거나 부작용으로 인해 투약이 어려울 경우 미코페놀레이드모페틸, 타크로리무스, 싸이클로스포린, 메토트렉세이트 등을 2차 치료로 사용할 수 있다.^15,17,20 벨기에의 중증근무력증 치료 가이드라인에서는 코티코스테로이드와 비스테로이드면역억제제를 투여해도 치료 목표를 달성하지 못할 경우 보체억제제, 신생아Fc수용체억제제, B세포고갈 치료 등을 이용한 치료를 권고하였다.¹⁵ 최근 제시된 독일의 가이드라인의 경우 경도 또는 중등도의 질병 활성도를 보이는 중증근무력증에 대해서는 1차로 코티코스테로이드와 비스테로이드면억억제제를 투여할 것을 권고하나, 중증근무력증의 활성도가 높거나 난치중증근무력증인 경우 1차 치료로 보체억제제, 신생아Fc수용체억제제, 또는 B세포고갈 치료를 권고하였다.¹⁷ 일본의 중증근무력증 관련 가이드라인에서는 타크로리무스나 싸이클로스포린과 같은 칼시뉴린억제제(calcineurin inhibitor)를 1차로 사용할 것을 권고하며, 코티코스테로이드와 칼시뉴린억제제 투여 후에 반응이 불충분한 경우 스테로이드정맥주사, 면역글로불린정맥주사, 혈장교환술 등 치료 효과가 빠르게 나타나는 치료를 초기부터 병행할 것을 권유하였다.³⁴

대부분의 중증근무력증 관련 문헌 또는 치료 권고안에서 중증근무력증 치료제의 부작용을 주기적으로 모니터링할 것을 권고한다.^15,22 치료 관련 부작용을 확인하기 위해 주기적으로 검사해야 할 항목은 다음과 같다. 코티코스테로이드는 체중 증가, 혈압 상승, 혈당 상승, 골다공증 등을 확인하기 위해 체중, 혈압, 혈당, 골밀도에 대한 주기적인 평가가 필요하다. 아자씨오프린은 전혈구검사와 간기능검사, 싸이클로스포린은 혈압, 신장기능검사, 간기능검사, 전혈구검사, 미코페놀레이트모페틸은 전혈구검사, 메토트렉세이트는 간기능검사과 전혈구검사가 필요하다. 타크로리무스는 신장기능검사, 간기능검사, 전해질검사, 혈당검사 그리고 혈압 확인이 필요하며 약물농도의 모니터링을 위해 혈중 약물농도를 확인할 수 있다. 보체억제제의 경우 수막구균감염의 위험성이 증가하기 때문에 이에 대한 예방접종이 필요하며, 투약 중에도 발열, 두통, 목경직, 피부발진 등 수막구균 감염의 증상이 나타나지 않는지 지속적인 확인이 필요하다.³⁶ B세포고갈 치료나 신생아Fc수용체억제제는 다양한 감염에 대한 주기적인 확인이 필요할 수 있으며, 두통, 발열, 과민 반응 등이 발생하지 않는지 확인해야 한다.¹²

최근 제시된 대부분의 중증근무력증 관련 치료 권고안에서는 자가항체의 종류를 고려한 치료 계획 수립을 권고한다.^15,17,34 이는 특히 흉선절제와 보체억제제의 사용 측면에서 뚜렷하게 나타난다. 독일 가이드라인에서는 아세틸콜린수용체항체 양성 중증근무력증에서는 보체억제제, 신생아Fc수용체억제제, B세포 고갈 치료를 1차 치료로 제시한 반면, MuSK항체 양성 중증근무력증에서는 B세포고갈 치료만을 1차 치료로 제시하고 신생아 Fc수용체억제제를 2차 치료로 제시하였다.¹⁷ 벨기에 가이드라인에서도 코티코스테로이드와 비스테로이드면역억제제로도 증상이 충분히 조절되지 않는 아세틸콜린수용체항체 양성 중증근무력증 환자에게는 보체억제제, 신생아Fc수용체억제제, B세포고갈 치료를 권고하는 반면, 동일한 조건의 MuSK항체 양성 중증근무력증 환자에 대해서는 B세포고갈 치료를 권고하였다.¹⁵

흉선종이 없는 아세틸콜린수용체항체 양성 중증근무력증 환자에서 흉선절제수술은 QMG 점수와 프레드니솔론 요구량을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 이런 효과를 평가한 무작위 대조 임상시험은 65세 이하의 발병 기간 5년 미만인 환자만을 대상으로 수행되었기 때문에³⁷ 난치중증근무력증 환자들에 대한 치료 효과는 판단할 수 없다. 일부 연구에서는 흉선절제수술을 이미 받았던 난치중증근무력증 환자들에서 남아있는 흉선 조직을 제거하는 재수술이 증상의 호전에 기여할 수 있다는 보고가 있다.³⁸ 흉선종이 있는 아세틸콜린수용체항체 양성 난치중증근무력증 환자의 경우 종양의 치료를 위해 흉선절제수술이 필요하며, 이와 더불어 흉선절제로 인한 중증근무력증의 장기적 조절 효과도 기대할 수 있다.³⁹

정맥면역글로불린주사는 일반적으로 단기간에 중증근무력증 증상을 호전시키기 위해 사용되며, 특히 근무력위기 때 효과적인 치료 방법으로 알려져 있다. 초기 용량으로 5일간 0.4 g/kg/day 또는 2일간 1 g/kg/day를 투약한다.⁴⁰ 일부 연구에서는 난치중증근무력증에서 주기적인 정맥면역글로불린주사가 질병의 중증도 조절에 효과가 있는 것으로 나타났다. 약 4-12주 간격으로 반복적으로 정맥면역글로불린주사를 투약한 후 중증근무력증의 중증도가 Osserman scale 기준으로 2.5±0.8단계 감소하고 QMG 점수가 약 50% 감소하였다.⁴¹ 난치중증근무력증 환자에서 아자씨오프린이나 프레드니솔론, 피리도스티그민의 사용량도 감소하였다.⁴¹

혈장교환술은 일반적으로 2-3일 간격으로 총 5-7회 시행되며, 정맥면역글로불린주사와 마찬가지로 중증근무력증이 악화될 때 급성기 치료로 사용된다. 아세틸콜린수용체 양성 중증근무력증에서 치료 효과는 정맥면역글로불린주사와 비슷하다고 보고되어, 각 환자의 상황에 적합한 방법이 사용된다. 반면, 난치중증근무력증 환자에서 주기적인 혈장교환술을 이용한 장기간 치료의 효과에 대해서는 소수의 연구만이 수행되었다. 난치중증근무력증 환자 14명을 대상으로 한 후향적 관찰 연구에서는 1년간 4주 간격으로 주기적인 혈장교환술을 시행한 결과 MGC, MG-ADL 점수가 감소하였고 스테로이드 사용량도 줄일 수 있었다.⁴² 그러나 면역억제제 치료와 주기적 혈장교환술을 함께 사용한 중증근무력증 환자들과 면역억제제만 투약한 환자들을 비교한 다른 연구에서는 4-25회의 주기적인 혈장교환술이 중증근무력증의 장기 경과에 유의미한 치료 효과를 보이지 않았다.⁴³

리툭시맙은 CD20에 결합하는 B세포고갈 치료제이다. 아세틸콜린수용체 양성 중증근무력증에서 리툭시맙의 효과는 아직 확실하지 않다. 한 무작위 대조군 임상 연구에서는 아세틸콜린수용체 양성 중증근무력증 환자들에게 리툭시맙 375 mg/m²을 주 1회, 4주간 투약하였고, 6개월 후 동일한 용량의 리툭시맙을 다시 4주간 투약하였다. 이 연구에서 리툭시맙은 위약과 비교하여 환자에게 투여되는 프레드니솔론 용량을 감소시키는 효과를 보이지 않았다.⁴⁴ 반면, 다수의 관찰 연구들과 체계적 문헌 고찰들은 리툭시맙의 치료 효과를 보고하였다. 난치중증근무력증 환자들에게 리툭시맙을 투약한 후 QMG 점수와 MG-ADL이 각각 1.719 및 4.400점 감소하였고, 관해율이 36-61%로 증가하였으며, 사용하는 프레드니솔론의 용량이 50% 이상 감소하였다.^45,46 또한, 아세틸콜린수용체 양성 중증근무력증의 발병 기간이 1년 이하인 환자를 대상으로 한 무작위 대조군 임상 연구에서는 500 mg의 리툭시맙을 1회 투약한 결과 MMS에 도달할 확률이 71%로 위약군 29%에 비해 높았으며, 고용량 프레드니솔론이나 혈장교환술, 정맥면역글로불린주사와 같은 급성기 치료가 필요할 확률이 4%로 위약군 36% 대비 낮게 나타났다.⁴⁷

사이클로포스파미드는 B림프구의 활동과 항체 합성을 강력하게 억제하는 알킬화제로 여러 자가면역질환에서 사용된다. 총 23명의 전신형 중증근무력증 환자를 대상으로 한 무작위 대조 시험에서 1년간 주기적으로 사이클로포스파미드를 투약한 결과 스테로이드 사용량이 감소하였으며, 심각한 부작용은 발생하지 않았다.⁴⁸ 또 다른 연구에서는 아세틸콜린수용체 양성 난치중증근무력증 환자 8명을 대상으로 고용량의 사이클로포스파미드를 투여한 후 임상 증상의 개선 효과가 있다고 보고하였다.¹³

보체억제제는 아세틸콜린수용체 항체에 의해 활성화된 면역 반응 과정에서 보체가 시냅스 후막를 파괴하는 경로를 차단하는 역할을 한다. 중증근무력증에 대한 효과가 입증된 대표적인 보체억제제로는 에큘리주맙(eculizumab), 라불리주맙(ravulizumab) 그리고 질루코플란(zilucoplan)이 있다. 이 약제들을 전신형 중증근무력증 환자에게 투약한 3상 무작위 대조 임상 시험에서 QMG, MG-ADL, MGC 등의 질병 중증도 점수가 치료 시작 후 약 1-2주부터 유의미하게 감소한 것으로 나타났다.^12,49,50 에큘리주맙 임상시험은 난치중증근무력증 환자들을 대상으로 진행되었고, 라불리주맙과 질루코플란의 임상시험에는 각각 절반 정도의 대상자들이 난치중증근무력증 환자였다. 공개 연장 연구에서도 이 약제들은 장기간 지속적인 치료 효과를 보였다. 이전 3상 임상시험에서 위약을 투여받았던 환자들에게 공개 연장 기간에 시험약을 투약한 결과, 처음부터 시험약을 투약받았던 환자군과 유사한 치료 효과가 나타났다.

신생아Fc수용체는 세포 내에서 리소좀 분해에 의해 단백질이 파괴되는 것을 방지하고 단백질을 재활용하는 역할을 담당한다. 신생아Fc수용체억제제는 항체가 재활용되는 것을 차단하여 혈액 내에서 단일클론항체의 농도를 60% 이상 감소시킨다.⁵¹ 최근 3상 무작위 대조 임상시험이 이루어진 대표적인 신생아Fc 수용체억제제로는 에프가티지모드(efgartigimod)와 로자놀릭시주맙(rozanolixizumab)이 있다. 이 두 약제는 전신형 중증근무력증 환자들에서 QMG, MG-ADL, MGC 등 질병 중증도 점수를 유의미하게 낮추는 효과를 보였다.^52,53 치료 효과는 투약 2주 이내에 나타나기 시작하였고 반복된 투약에도 지속되었다.

아세틸콜린수용체항체의 면역글로불린아형(immunoglobulin subclass)은 대개 IgG1과 IgG3인 반면 MuSK항체의 면역글로불린아형은 대부분 IgG4 이다. 따라서 약물의 기전에 따라 특정 치료는 아세틸콜린수용체 양성 중증근무력증에는 효과가 있지만 MuSK항체 양성 중증근무력증에서는 효과가 적을 수 있으며, 반대로 B세포고갈 치료제인 리툭시맙은 아세틸콜린수용체 양성 중증근무력증에 비해 MuSK항체 양성 중증근무력증의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다. MuSK항체 양성 중증근무력증 환자를 대상으로 한 여러 후향적 연구에서 리툭시맙 투여 후 MGFA Post-Intervention Status가 MMS 이상으로 회복된 것으로 보고되었으며,^54,55 전향적 연구에서도 일관된 효과가 확인되었다.^56,57 여러 후향적 연구에서 혈장교환술이 MuSK항체 양성 중증근무력증 환자의 임상 증상을 호전시키는 효과가 보고되었으며,⁵⁸ 주기적 혈장교환술이 면역억제제 사용량을 감소시켰다는 보고가 있다.⁵⁹ 또한 정맥글로불린주사치료가 일부 MuSK항체 양성 중증근무력증 환자의 임상 증상을 호전시킨 것이 보고되었으나⁵⁸ 난치성 환자를 대상으로 한 연구는 없었다. 난치중증근무력증 환자를 대상으로 사이클로포스파미드를 사용한 일부 관찰 연구에 소수의 MuSK항체 양성 환자가 포함되었으며, 면역억제제 사용량 감소와 임상 증상 회복이 보고되었다.¹³ 신생아Fc수용체억제제인 에프가티지모드와 로자놀릭시주맙의 3상 무작위 대조 임상시험들에 MuSK항체 양성 중증근무력증 환자가 포함되었으며, 이 약물들이 투약된 중증근무력증 환자들에서 질병 중증도 척도 점수가 대조군과 비교하여 유의미하게 감소하였음이 확인되었다.^52,53

아래의 문항들은 2차 투표에서 평가가 이루어졌으나 적절성에 대한 합의가 이루어지지 않은 문항들이다.

1. 아세틸콜린수용체항체 양성 난치성중증근무력증 환자에게 주기적 혈장교환술을 시행할 수 있다. (중앙값 6, 범위 5-8)

2. 아세틸콜린수용체항체 양성 난치중증근무력증 환자에게 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) 치료를 시행할 수 있다. (중앙값 7, 범위 2-7)

3. MuSK항체 양성 난치성중증근무력증 환자에게 주기적인 혈장교환술을 시행할 수 있다. (중앙값 6, 범위 3-8)

4. MuSK항체 양성 난치중증근무력증 환자에게 주기적인 정맥면역글로불린주사 유지요법을 시행할 수 있다. (중앙값 6, 범위 1-8)

5. MuSK항체 양성 난치중증근무력증 환자에게 사이클로포스파미드 치료를 시행할 수 있다. (중앙값 6, 범위 2-7)